RET基因融合肺癌患者的簡易用藥指南

對於尚未接受治療的RET重排的擴散性肺癌患者而言，高度選擇性的RET抑制劑塞尔帕替尼（Selpercatinib，LOXO-292）和普拉西替尼（Pralsetinib，BLU-667）在早期的研究上能夠取得85%（塞尔帕替尼）或70％（普拉西替尼）的客觀反應率，並且預計會取得遠超於18個月的無惡化存活期中位數。這是傳統上的化療，甚至乎化療和免疫聯合治療方案都不能夠比擬的。縱然兩款藥物的第三期臨床研究數據仍然未完成，對於新確診的患者而言，一開始便使用塞尔帕替尼或普拉西替尼是較為明智的選擇。另外，若然病人曾經接受過多項治療，研究上發現標靶藥的效力便會下降，整體客觀反應率降至只有64％（塞尔帕替尼）和 61％（普拉西替尼）的水平，在無惡化存活期方面，塞尔帕替尼能夠達至17.5個月，但普拉西替尼降至只有 9.1 個月。從以上數據反映，標靶藥在RET 重排的擴散性肺癌患者的治療過程中，更應該要盡早被使用。

研究發現，在整個治療過程當中，大約50％有RET 重排的肺癌患者會有腦轉移的情況出現。兩種高選擇性 RET 抑制劑都能穿過血腦屏障，並表現出臨床顱內反應。在有限的22位患者的數據中，塞尔帕替尼的顱內反應高達82％，包括23％的完全緩解。亦有個案顯示塞尔帕替尼能夠控制腦膜轉移。相比之下，普拉西替尼只有 56％（9位患者中的5位）。

視乎抗藥後腫瘤的分佈（顱內顱外，數量大小）及抗藥性機制，會考慮是否繼續使用原有的RET抑制劑並加入額外的治療方案，或轉用另一款的RET抑制劑，或轉用RET抑制劑以外的治療方案。

情況一：顱內腫瘤受控（如有），顱外腫瘤惡化。本身有腦轉移的情況下，那麼我們不需要停RET抑制劑，只需要配合化療或放療處理顱外那些不受控的腫瘤就可。顱外的腫瘤，亦可以重新抽取組織再作基因排序，並按抗藥性機制相應用藥。

情況二：顱內腫瘤惡化，顱外腫瘤受控。這樣的情況多數是由於藥物滲透能力問題。血腦屏障一般可以減少藥物透入腦部。除了全腦或局部腦部放射治療外，我們可以嘗試轉用一款臨床數據上腦部滲透能夠較強的藥物，例如由普拉西替尼轉為塞尔帕替尼，或者增加標靶藥量，以提高腦部標靶藥的藥物濃度。兩者藥物的副作用相約，因為藥物副作用而導致停藥的機率分別只有2%（塞尔帕替尼）和 7%（普拉西替尼），都適合因應需要而加大藥量。在個別情況下，可能要迫於無奈地要接受腦轉移的切除手術，那就可以順道的在腫瘤上再作基因排序檢查，看看有什麼的抗藥性基因，並且相應地用藥。

情況三：顱內顱外腫瘤都惡化。這樣的情況最為嚴峻，必須重新抽取組織或抽血活體液檢作基因排序，找出抗藥性基因突變。如果找不到可處理的基因突變，便要停用RET標靶藥，以化療免疫聯合治療和腦部放射線治療混合使用地作處理。

我們要留意，無論什麼情況的抗藥，都必須檢測惡化中的腫瘤的會否帶有新的基因突變。抗藥的基因突變有兩個可能性。第一，可以在原有的RET基因內產生，根據不同位置的突變，可考慮從一款高選擇性的 RET 抑制劑轉用到另外一款；例如使用普拉西替尼時出現 L730V/I 突變，那麼便可以轉用塞尔帕替尼。第二，基因突變可以發生在RET以外的其他基因位置。基因突變林林總總，其中MET擴增或突變有15至20％的機會出現。隨著高選擇性的MET抑制劑例如特泊替尼或卡马替尼的出現，聯合RET及MET抑制劑的聯用方案可以突破抗藥情況。這在其他突變類型的肺癌中證實可以帶來莫大的益處，例如EGFR突變型肺癌，如果在抗藥時出現MET擴增的情況下加上特泊替尼，相比使用化療，無惡化存活期可以上升四倍（19.3 個月 vs 5.5 個月），病人存活中位數可以上升三倍（37.3 個月 vs 13. 1個月）。

參考資料：
Thein, K. Z., Velcheti, V., Mooers, B. H. M., Wu, J., & Subbiah, V. (2021). Precision therapy for RET-altered cancers with RET inhibitors. Trends in Cancer, 7(12), 1074–1088. https://doi.org/10.1016/j.trecan.2021.07.003